背景

• 重症哮喘患者占哮喘患者的5% - 10%，但由于发病率和医疗资源利用率较高，其医疗成本接近哮喘相关医疗成本的一半
• 生物制剂已成为标准治疗无反应患者的治疗标准，但由于作用机制、疗效不同且缺乏头对头比较，生物制剂的选择较为复杂

研究设计与方法

• 多学科专家小组采用PICO格式提出7个关键临床问题，研究对象为≥18岁的成人重症哮喘患者
• 采用GRADE方法评估证据确定性，制定和分级临床推荐

生物制剂疗效对比

• 非口服糖皮质激素依赖患者，各生物制剂在减少急性发作方面无明确差异，tezepelumab与安慰剂相比减少发作效果最强
• 血嗜酸性粒细胞计数可诊断嗜酸性哮喘，但不能帮助选择最佳药物，外周嗜酸性粒细胞计数越高，多数药物减少发作效果越好
• 呼出气一氧化氮（FENO）有助于区分部分药物选择，FENO≥25 ppb时，dupilumab和tezepelumab可显著减少发作，FENO>50 ppb时效果更明显
• 抗IL - 5/5Ra疗法对FENO无影响，无法预测结局
• 从先前生物制剂转换为dupilumab的真实世界研究有限，FENO≥25 ppb患者更可能有反应
• tezepelumab在嗜酸性粒细胞绝对计数（AEC）<150 cells/μL且FENO<25 ppb患者中可显著减少发作，扩展研究证实104周时可减少哮喘发作

生物制剂使用信息

启动标准

• Omalizumab：使用吸入糖皮质激素（ICS）后，对常年气传过敏原致敏的过敏性哮喘症状仍未控制
• Mepolizumab：AEC≥150 cells/μL的嗜酸性哮喘，使用ICS - 长效β受体激动剂（LABA）后每年发作≥2次
• Reslizumab：AEC≥400的嗜酸性哮喘，使用至少中等剂量ICS后仍发作
• Benralizumab：AEC≥300的嗜酸性哮喘，使用中高剂量ICS - LABA后每年发作≥2次
• Dupilumab：AEC≥150的嗜酸性哮喘，有激素依赖或使用中高剂量ICS - LABA后仍发作
• Tezepelumab：使用中高剂量ICS - LABA后哮喘仍未控制且有发作，2型高或低哮喘

给药方式

• Omalizumab、Mepolizumab、Benralizumab、Dupilumab、Tezepelumab：皮下注射
• Reslizumab：静脉注射

剂量及给药间隔

• Omalizumab：每2或4周一次，根据给药前IgE水平和体重确定
• Mepolizumab：每4周100 mg
• Reslizumab：每4周一次，根据体重确定
• Benralizumab：前3次每4周30 mg，之后每8周一次
• Dupilumab：每2周200 mg或300 mg（考虑负荷剂量）
• Tezepelumab：每4周210 mg

有FDA批准的合并症

• Omalizumab：慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、慢性自发性荨麻疹、IgE介导的食物过敏
• Mepolizumab：CRSwNP、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）/高嗜酸性粒细胞综合征（HES）（每月300 mg给药方案）
• Benralizumab：EGPA（每月给药方案）
• Dupilumab：特应性皮炎、CRSwNP、嗜酸性食管炎（体重>40 kg每周300 mg）、慢性阻塞性肺疾病（AEC≥300 cells/μL）
• Tezepelumab：CRSwNP（FDA批准待决）

推荐总结

中重度过敏性哮喘且每年需口服糖皮质激素治疗≥1次发作的患者

• 推荐奥马珠单抗或度普利尤单抗
  • 频繁发作（每年≥2次）或因严重发作需住院的患者，建议使用度普利尤单抗
  • 生活质量受损更严重且每年发作<2次的患者，建议使用奥马珠单抗
  • 肺功能受损更严重（FEV₁<70%预计值）的患者，建议使用度普利尤单抗

类固醇依赖型哮喘患者

• 推荐抗IL - 5/5Rα或度普利尤单抗
• 推荐度普利尤单抗而非替泽利单抗

中度至重度哮喘患者对奥马珠单抗治疗4 - 6个月无临床反应

• 推荐抗IL - 5/5Rα或度普利尤单抗

重症哮喘患者对抗IL - 5/5Rα治疗4 - 6个月无临床反应

• 推荐度普利尤单抗或替泽利单抗
  • 类固醇依赖患者，建议使用度普利尤单抗

重症哮喘患者对度普利尤单抗治疗4 - 6个月无临床反应

• 推荐抗IL - 5/5Rα或替泽利单抗
  • 类固醇依赖患者，建议使用抗IL - 5/5Rα

抗IL - 5/5Rα治疗4 - 6个月无临床反应的重症哮喘患者

• 建议使用治疗后FENO≥25 ppb来指导改用度普利尤单抗

生物制剂不良反应及监测建议

独特或严重不良反应

• Omalizumab：过敏反应
• Mepolizumab：带状疱疹
• Reslizumab：过敏反应
• Dupilumab：结膜炎、角膜炎、高嗜酸性粒细胞并发症、EGPA（罕见病例报告）
• Tezepelumab：无

严重不良反应相对风险

• Omalizumab：0.81（0.64 - 1.03）
• Mepolizumab：0.77（0.65 - 0.91）
• Reslizumab：0.77（0.65 - 0.91）
• Benralizumab：0.77（0.65 - 0.91）
• Dupilumab：1.05（0.80 - 1.38）
• Tezepelumab：0.68（0.54 - 0.85）

监测建议

• Omalizumab：配备肾上腺素自动注射器，前3剂在医疗机构观察后再居家给药
• Mepolizumab：无特定建议
• Reslizumab：配备肾上腺素自动注射器
• Benralizumab：无特定建议
• Dupilumab：监测血嗜酸性粒细胞，考虑停药或联合抗IL - 5/5Ra治疗，无症状嗜酸性粒细胞增多>3000 cells/μL时考虑短期口服糖皮质激素（OCS）并频繁监测，OCS减量时频繁监测
• Tezepelumab：无特定建议

其他提醒

• 若无明确选择，选择药物时可考虑注射频率，Benralizumab维持给药频率最低（每8周一次）
• 所有生物制剂常见不良反应包括局部注射部位反应、上呼吸道感染（鼻咽炎）、超敏反应，局部注射部位反应皮下注射比静脉注射更常见，一般轻微且可自愈

患者监测与治疗注意事项

• 所有生物制剂安全性良好，严重不良反应风险小，但需定期监测患者
• Omalizumab有过敏反应报告，前3剂在医疗机构观察，随时可获取肾上腺素自动注射器后再居家给药
• Reslizumab因静脉输注需在输液中心使用
• 除Omalizumab外，所有生物制剂在寄生虫流行地区需频繁监测寄生虫感染
• Dupilumab需监测血嗜酸性粒细胞，尤其是治疗前几个月，基线AEC水平高的患者风险更明显，嗜酸性粒细胞水平在治疗3 - 6个月达到峰值后常下降，多数情况下无症状，无需停药，OCS依赖患者OCS减量时需密切监测嗜酸性粒细胞计数
• Tezepelumab扩展研究证实104周时严重不良反应风险低
• 本指南将所有抗IL -5/5Ra归为一类，虽三种药物作用机制和药理学有差异，但临床试验和真实世界证据显示临床疗效相似，血嗜酸性粒细胞越高，对哮喘相关结局影响越大，分组限制了同一类药物转换的考虑，mepolizumab治疗无改善患者换用benralizumab后发作和OCS使用减少
• 本指南建议为条件性，实施取决于多种因素，可能因药物获取或诊断检测（FENO）受限

生物制剂治疗决策

• 多种生物制剂对标准吸入和口服治疗控制不佳的重度哮喘患者有效且获批临床使用
• 目前无比较有效性研究，无公认的临床反应定义，生物治疗在日常实践中只能通过间接比较数据个体化（条件性推荐）
• 生物治疗个体化决策应在共同决策过程中进行，考虑哮喘合并症、2型生物标志物、注射频率、给药方式和资源获取情况

讨论

• 本指南旨在根据现有证据，就如何选择生物制剂治疗重症哮喘以及指导生物制剂的转换提供建议
• 当患者对生物制剂治疗无良好临床反应时，临床医生应重新评估患者的药物依从性、技术操作、可改变的风险因素、共病情况以及哮喘诊断的准确性
• 选择最合适的生物制剂时，首先考虑患者的OCS依赖性，同时考虑共病情况和生物标志物数据